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Les composants de la technologie de l’ARNm​

La technologie de l’ARNm réunit différents processus pour former une plateforme de synthèse. Nous examinerons ici l’ensemble du processus, depuis la conception d’une séquence d’ARNm jusqu’à la fabrication d’un produit basé sur l’ARNm.​

Comment obtenir une séquence d’ARNm​H5 (Mobile)

Pour exploiter la technologie de l’ARNm, la première étape consiste à obtenir une séquence d’ARNm qui codera la protéine cible.​

Une fois la protéine d'intérêt identifiée, des techniques de séquençage génétique peuvent être utilisées pour obtenir des informations sur la séquence qui la code.(7) Il est également possible d’explorer les données stockées dans des centres de données bio-informatiques pour rechercher des informations préexistantes sur la séquence codante, si la protéine cible a déjà fait l’objet d’un séquençage.​(8,9)

Avant d’utiliser la séquence d’ARN messager obtenue pour fabriquer un produit thérapeutique, des modifications peuvent lui être appliquées afin d’optimiser les propriétés pharmacocinétiques de l’ARNm.​(10)

Comment modifier une séquence d’ARNm​

L’ARNm possède cinq éléments clés qui peuvent être modifiés pour altérer ses propriétés pharmacocinétiques(10) :​

La coiffe en 5’

Des analogues de la coiffe peuvent être utilisés pour optimiser la stabilité de l'ARNm et l'efficacité de sa traduction.​(10)

Queue de polyadénine (poly(A))

La longueur de la queue poly(A) peut être modifiée pour renforcer les capacités de traduction de l’ARNm.​(10)

Les régions 5’ et 3’ non traduites (UTR)

Les régions non traduites (UTR, de l’anglais « untranslated regions ») situées aux extrémités 5′ et 3′ peuvent être personnalisées de manière à augmenter l’efficacité et la spécificité tissulaire de la traduction.​(10)

Le cadre de lecture ouvert (ORF)

Les cadres de lecture ouverts (ORF, de l’anglais « open reading frame ») peuvent être modifiés par l'inclusion d'analogues de nucléosides. Les codons, qui sont des séquences de trois nucléotides consécutifs codant pour un acide aminé spécifique, peuvent être optimisés pour améliorer l'expression des protéines.​(15)

L’ARNm synthétique

Les progrès de la technologie de l’ARN messager permettent d’intégrer ou d’éliminer certains éléments d’un ARNm synthétique, tels que des machines moléculaires pour un ARNm auto-réplicatif. Il a été démontré que l'amplification des transcrits codant les protéines améliorent l'expression de l'antigène à des doses plus faibles comparativement à l’ARNm classique.​(11)

Accéder à la rubrique “L’ARNm et sa fonction” en cliquant ici.

Comment délivrer l’ARNm aux cellules​

L’ARNm nu est sensible à la dégradation(21) et des barrières physiologiques peuvent l’empêcher d’atteindre la cible souhaitée​ de manière optimale.(19) Les nanoparticules lipidiques, qui constituent le système de délivrance non viral le plus largement utilisé pour l’ARNm, aident à protéger et à transporter l’ARNm dans l’environnement intracellulaire où il remplit sa fonction thérapeutique.​(22)

Comment produire une protéine cible​

Une fois qu’une molécule d’ARNm atteint sa cible, elle peut commencer à agir. Tout d’abord, le système de délivrance à nanoparticules sera internalisé par une cellule cible, où la cargaison d’ARNm est libérée dans le cytosol.(17) Là, l’ARNm est traduit pour produire une protéine.(17) La molécule d’ARNm est ensuite dégradée par des processus enzymatiques. L’ARNm ne s’intègre pas dans le génome.​(24)

Les activités ultérieures de la protéine dépendent de l'application thérapeutique pour laquelle elle a été conçue. Certains exemples sont indiqués dans l'illustration présentée ici. L'application de la technologie de l'ARNm peut s'étendre au-delà de son utilisation pour la vaccination.​(27)

Parmi les autres domaines d’application potentiels figurent notamment le remplacement enzymatique(28) ainsi que des traitements contre le cancer.​(29)

Références
  1. Miao L, et coll. Mol Cancer 2021 ; 20:41.​
  2. Kogut I, et coll. Nat Commun 2018 ; 9:745.​
  3. Krienke C, et coll. Science 2021;371:145-153.​
  4. Zhu X, et coll. Am J Hum Genet 2019;104:625–637.​
  5. Wen T, et coll. Cancer Immunol Res 2022;10:162–181.​
  6. Polack FP, et coll. N Engl J Med 2020;383:2603–2615.​
  7. Şahin U, et coll. Nat Rev Drug Discov 2014;13:759–780.​
  8. Maxmen A. Nature 2021;593:21.​
  9. Alderson RG, et coll. Curr Top Med Chem 2012;12:1911–1923.​
  10. Rohner E, et coll. Nat Biotechnol 2022;40:1586–1600.​
  11. Bloom K, et coll. Gene Ther 2021;28:117–129.​
  12. Schlake T, et coll. RNA Biol 2012;9:1319–1330.​
  13. Kute PM, et coll. Front Genet 2022;12:796060.​
  14. Karikó K, et coll. Mol Ther 2008;16:1833–1840.​
  15. Mauro VP et Chappell SA. Trends Mol Med 2014;20:604–613.​
  16. Pardi N, et coll. Nat Rev Drug Discov 2018;17:261–279.​
  17. Chaudhary N, et coll. Nat Rev Drug Discov 2021;20:817-838.​
  18. Kowalski PS, et coll. Mol Ther 2019;27:710-728.​
  19. Hou X, et coll. Nat Rev Mater 2021;6:1078–1094.​
  20. Albertsen CH, et coll. Adv Drug Deliv Rev 2022;188:114416.​
  21. Pardi N, et coll. J Exp Med 2018;215:1571–1588.​
  22. Tenchov R, et coll. ACS Nano 2021;15:16982–17015.​
  23. Jiang L, et coll. Nat Commun 2020;11:5339.​
  24. Bailly A, et coll. Pharmaceutics 2022;14:317.​
  25. Warren L, et coll. Cell Stem Cell 2010;7:618–630.​
  26. Ghattas M, et coll. Vaccines (Basel) 2021;9:1490.​
  27. Paunovska K, et coll. Nat Rev Genet 2022;23:265–280.​
  28. Chandler R. Proc Natl Acad Sci USA 2019;116:20804–20806.​
  29. Beck JD, et coll. Mol Cancer 2021;20:69.
Comment fabriquer un produit à partir d’ARNm

Découvrez comment le processus de fabrication associe les différentes facettes de la technologie de l’ARNm​.

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