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Potentiel technologique de l’ARN messagerH5 (Mobile)

La technologie de l’ARNm a été appliquée au développement de vaccins à ARNm en réponse à la pandémie mondiale de COVID-19 ; mais cette technologie pourrait également être mise en œuvre dans des domaines autres que les maladies infectieuses.(1)

Des applications telles que le développement de vaccins anticancéreux(1,2) et les thérapies de substitution protéique font actuellement l’objet d’études précliniques et cliniques.(1) Nous discuterons ici des domaines où la technologie de l’ARNm pourrait connaître de nouvelles avancées.

Principaux types d’ARN

Les premiers vaccins à ARNm qui ont été développés et approuvés pour lutter contre la pandémie mondiale de COVID-19 étaient des ARNm modifiés non réplicatifs,(8) mais il existe bien d’autres types d’ARN, chacun doté d’une fonction différente. Nous explorerons ici quelques-uns des principaux types d’ARN et leurs fonctions.

ARN messager (ARNm)

L’ARNm porte des séquences génétiques qui codent les protéines. L’ARNm est créé dans le noyau par transcription de séquences contenues dans l’ADN.(1,4)

ARNm modifié et non modifié

L’ARNm non modifié est synthétisé sans faire appel à des nucléosides chimiquement modifiés.(9) Inversement, l’ARNm modifié intègre des analogues de nucléosides, dont la fonction est de supprimer une possible réponse immunitaire innée qui a été observée dans les modèles de recherche.(10) En outre, l’ARNm modifié peut avoir fait l’objet d’une optimisation des codons afin d’améliorer ses capacités de traduction.(11)

ARNm non réplicatif et réplicatif

L’ARNm comprend généralement cinq éléments différents nécessaires à la synthèse des protéines : La coiffe en 5’, les régions 5’ et 3’ non traduites, un cadre de lecture ouvert et une queue de polyadénine (poly(A)) en 3’.(4,5) L’ARNm non réplicatif est construit à l’aide de ces cinq éléments, ce qui signifie qu’il ne codera que la protéine d’intérêt et n’est pas doté de capacités réplicatives.(5)

L’ARNm réplicatif possède une coiffe en 5’ et une queue poly(A) en 3’, mais la région située entre ces deux éléments diffère de celle de l’ARNm non réplicatif. Les éléments conservés des séquences 5’ et 3’ flanquent le cadre de lecture ouvert et la machinerie moléculaire, qui permet d’amplifier l’ARNm synthétique.(5)

ARN circulaire (ARNcirc)

Les ARNcirc sont des molécules d’ARN simple brin, où la tête et la queue se rejoignent pour former une structure circulaire. Ils peuvent déployer une grande diversité de fonctions, y compris le codage de protéines, contrairement à ce que l’on pensait à l’origine.(12)
En effet, des études récentes ont montré que les ARNcirc peuvent également être impliqués dans ce processus. Les séquences de l’ARNcirc peuvent être modifiées pour inclure des régions qui assurent la liaison au ribosome et la traduction ultérieure des protéines.(12)

La structure circulaire rend l’ARNcirc plus stable que les molécules d’ARNm typiques.(12)

ARN interférent

L’ARN interférent contrôle et régule l’expression génique en modulant les capacités de traduction de l’ARNm.(13)

Petits ARN interférents (pARNi)

Les pARNi peuvent réduire l’expression génique et donc la synthèse de protéines. Les pARNi fonctionnent en recrutant le complexe de silençage induit par l’ARN pour dégrader l’ARNm cible.(13)

ARN régulateur

Les ARN régulateurs sont généralement non codants, ce qui signifie qu’ils ne sont pas traduits pour synthétiser des protéines mais servent plutôt à moduler l’expression génique ou la fonction de la protéine. Ainsi, un aptamère peut réguler l’expression de gènes en aval en se liant à un ligand qui provoque un changement dans sa conformation structurelle. Ce changement de conformation peut bloquer l'expression de gènes et ainsi réduire les taux de protéines associés (phénomène appelé « commutation »).(14)

Références
  1. Qin S et al. Sig Transduct Target Ther 2022;7:166.
  2. Pardi N et al. Nat Rev Drug Discov 2018;17:261-279.
  3. Damase TR at al. Front Bioeng Biotechnol 2021;9:628137.
  4. Chaudhary N et al. Net Rev Drug Discov 2021;20:817-838.
  5. Bloom K et al. Gene Ther 2021;28:117-129.
  6. Dolgin E. Nat Biotechnol 2022;40:283-286.
  7. Wu N et al. Trends Mol Med 2022;28:343-344.
  8. Heinz FX and Stiasny K. NPJ Vaccines 2021;6:104.
  9. Gebre MS at al. Nature 2022;601:410-414,
  10. Karikó K et al. Immunity 2005;23:165-175.
  11. Xia X. Vaccines 2021;9:734.
  12. Huang X et al. Nat Med 2022;28:2273-2287.
  13. Hannon G. Nature 2002;418:244-251.
  14. Vazquez-Anderson J and Contreras LM. RNA Biol 2013;10:1778-1797.
Potentiel technologique

Explorez les applications potentielles des nouvelles avancées de la technologie de l’ARNm.

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