Douleurs neuropathiques : de multiples mécanismes physiopathologiques

Sauf exception (épilepsie), la lésion neurologique concerne les voies et structures sensitives depuis les nocicepteurs périphériques jusqu’aux aires corticales sensitives.(1)

• Les douleurs neuropathiques périphériques
Les douleurs neuropathiques périphériques sont caractérisées par la présence d’une lésion du système nerveux périphérique (SNP) en amont de la localisation de la douleur.(1)

• Les douleurs neuropathiques centrales
La lésion concerne les voies sensitives intramédullaires (corne postérieure de la substance grise, cordons postérieurs ou faisceau spino-thalamique du cordon antéro-latéral) ou les relais et systèmes de contrôle intracérébraux de la sensibilité (tronc cérébral, thalamus, cortex sensitif). Les douleurs siègent dans un territoire neurologique sous-lésionnel, le plus souvent un hémicorps pour les lésions encéphaliques. Elles peuvent également avoir une distribution stéréotypée dans les syndromes médullaires, par exemple territoire segmentaire suspendu de la syringomyélie.(1)

Mécanisme de la douleur

Les principaux types de lésions

• Au niveau périphérique, on retrouve :

  • Des atteintes des fibres sensitives de type C (non myélinisées et de petit diamètre dont les terminaisons libres sont des nocicepteurs). En général indolores lorsqu’elles sont d’origine congénitale, elles sont à l’origine de douleurs lorsqu’elles sont acquises (cas des polyneuropathies alcooliques ou diabétiques)
  • Des atteintes des fibres sensitives de type A (myélinisées et de gros calibre). Elles sont d’autant plus algogènes qu’elles sont rapidement évolutives (cas des polyneuropathies inflammatoires)
  • Des atteintes radiculaires aiguës le plus souvent mixtes. Le mode de survenue, la rapidité d’évolution et le mécanisme physiopathologique principal déterminera la séméiologie douloureuse.(1)

Au niveau central, les principaux types de lésions sont(1):

  • Les atteintes médullaires, qui concernent :
    • Les voies spino-thalamiques au niveau du cordon antéro-latéral (sclérose en plaques (SEP), traumatismes)
    • Les voies lemniscales au niveau du cordon postérieur (SEP, traumatismes)
    • La corne dorsale et la région centro-médullaire (syringomyélie)
  • Les atteintes du tronc cérébral : voies spino-thalamiques au niveau du bulbe (syndrome de Wallenberg)
  • L’atteinte du thalamus (syndrome de Déjerine et Roussy)
  • L’atteinte des radiations thalamo-pariétales ou des aires sensitives corticales (moins fréquentes)

Durant les vingt dernières années, de très nombreux travaux ont été consacrés aux douleurs neuropathiques. Ils ont permis d’importants progrès dans la compréhension des mécanismes physiopathologiques sous-jacents. Ils ont été conduits au plan expérimental sur de nombreux modèles animaux mais ont pu également être menés chez des patients.(2)

Mécanismes périphériques(2)

Parmi les nombreux mécanismes périphériques mis en évidence dans les travaux, certains sont mieux documentés :
L’apparition de décharges d’activité anormales au sein des nerfs lésés
Les modifications métaboliques susceptibles d’aboutir à de véritables changements phénotypiques des fibres périphériques

Pfizerpro douleurs neuropathiques principaux mécanismes périphériques et centraux

• Les activités électriques anormales dites ectopiques : 
Elles peuvent, dans ces conditions pathologiques, émerger directement au niveau des bourgeons de régénération, d’une plaque de démyélinisation sur un tronc nerveux ou encore des corps cellulaires localisés dans les ganglions rachidiens. On attribue la survenue de ces décharges aberrantes à des remaniements des canaux ioniques qui règlent l’excitabilité membranaire : surexpression et accumulation de certains sous-types de canaux sodiques au niveau de la lésion ayant pour conséquence un abaissement du seuil d’activation des fibres.

• Les modifications métaboliques :
Elles se produisent au niveau des corps cellulaires des neurones afférents primaires localisés dans les ganglions rachidiens ; elles entraînent une réduction ou une augmentation de l’expression de centaines de gènes, dont ceux impliqués dans la synthèse et la libération de neuropeptides, tels que la substance P, le CGRP, le VIP, la galanine, la somatostatine, fortement impliqués dans la transmission des messages nociceptifs. On a également mis en évidence une surexpression de la sous-unité α2-δ des canaux calciques voltage-dépendants (CCVD) suite à une lésion nerveuse périphérique.
Ces CCVD pourraient également avoir un rôle dans le développement des phénomènes de sensibilisation centrale (voir point suivant).
Des transformations (switch) phénotypiques ont été décrites : des fibres de gros diamètres habituellement dédiées à la transmission des messages non nociceptifs se mettent à synthétiser des neuropeptides pro-nociceptifs comme la substance P ou le Brain Derived Neurotrophic Factor (BDNF). Ce qui indique que, dans les conditions pathologiques, les fibres de gros calibre pourraient également contribuer au développement des modifications centrales.

Pfizerpro douleurs neuropathiques mécanismes au niveau de la moelle

Mécanismes centraux
Les mécanismes périphériques ne peuvent pas expliquer toutes les caractéristiques des douleurs neuropathiques, comme par exemple l’allodynie.
Des arguments expérimentaux suggèrent que l’allodynie au frottement dépend de la mise en jeu des fibres périphériques myélinisées de gros calibre(Aβ) : altération du traitement central des informations non nociceptives habituellement transmises par ces fibres.
Parmi les mécanismes de l’altération du traitement central des informations non nociceptives, la sensibilisation centrale est la plus documentée mais on parle également de phénomènes de neuroplasticité et d’altérations des systèmes de modulation.(2)

• La sensibilisation centrale (2) :
Elle correspond à un état d’hyperexcitabilité des neurones nociceptifs médullaires qui entraîne une augmentation de leur activité spontanée, une baisse du seuil d’activation et une augmentation des réponses aux stimulations supraliminaires.
Au plan cellulaire et moléculaire, les acides aminés excitateurs (AAE), et plus particulièrement le glutamate, impliqués dans la transmission médullaire des messages nociceptifs jouent probablement un rôle essentiel dans le processus.

• L’altération des systèmes de modulation (2) :
Ces systèmes puissants s’exercent dès le niveau médullaire pour diminuer, augmenter ou filtrer le flux d’informations. En conditions expérimentales chez l’animal ou chez les patients douloureux, on observe, dans les neuropathies, une modification des contrôles descendants qui touchent les neurones nociceptifs médullaires.
On a également observé une réduction des inhibitions segmentaires après traumatisme du nerf sciatique chez l'animal, elle pourrait être liée à une réduction de la concentration en neurotransmetteurs inhibiteurs tels que l’acide gamma-aminobutyrique (GABA) dans la corne postérieure ou le ganglion sensitif.

• La neuroplasticité centrale (2) :
Des modifications de l’organisation des terminaisons des afférences primaires ont été mises en évidence chez l’animal : après section d’un nerf périphérique, certaines afférences de gros calibre (transmission des informations tactiles non nociceptives) qui aboutissent habituellement dans les couches profondes de la corne postérieure de la moelle se ramifient vers les couches superficielles.
La signification de ce type de remaniement a toutefois été remise en cause.
Au plan central, des études menées chez l’homme en neuro-imagerie fonctionnelle ont révélé d’importantes modifications de la représentation somatotopique corticale chez des patients avec douleurs du membre fantôme. Ce qui laisse supposer que la neuroplasticité centrale pourrait être impliquée.

Si la compréhension des mécanismes physiopathologiques a fortement progressé ces dernières années et a permis de mieux définir les cibles thérapeutiques, de nombreux points restent encore inexplorés ou débattus. Au regard de la multiplicité des mécanismes en cause, il est vraisemblable que plusieurs mécanismes co-existent chez un même patient, ce qui va dans le sens d’une prise en charge « individualisée ».(2)

Références :

(1) Baud P. Douleurs neuropathiques en pratique quotidienne. Ed John Libbey Eurotext 2007.
(2) Bouhassira D. Physiopathologie des douleurs neuropathiques. La lettre du pharmacologue 2005 ; 19 (4) : 134-7.